今週はSebastian Louridoか。この人の話はどうも頭に入ってこないので何度も見直す必要があるんだよなぁ。
細胞分裂の制御を簡単に復習しておく。 細胞分裂の制御に関わる幾つかのトピックを外観する。
これらのpathwayの制御は組織によって異なる。その違いは異なった脆弱性を生む。
Restriction pointは外部からのシグナルで制御される。
これらは、細胞内で生成される物質や、cell-cell interactionの形をとる。 cell-cell interactionの例としてはNotch Delta receptorsやTGF beta receptor familyなど。
Notch-DeltaやTGF-betaなどの話はMorphogenesis関連のシグナリングpathwayにある。
Differentiationも細胞分裂の制御に関わる。
ほとんどの細胞はG0にフェーズに入る。細胞分裂の機能を失う。
組織内ではシグナルが厳格に制御されている。
正常な状態から乖離した細胞を壊すケースなど。
以下の２つの機能が受け継がれていくものがCancer。
受け継がれていく事から、これらはgenetic changesである。
だが、Cancerは様々な研究から、一つのgeneの変異では起こらないと考えられている。 人間は死ぬまでに大量の細胞分裂が行われていて、一つのgeneに変異が起こる回数は10 billion回と考えられている。 そこまですぐにCancerになる訳では無い事からも、それがわかる。
また、一つのgeneの変異で起こるものなら、Cancerに掛かる確率は年齢に比例して上がるはずだが、 実際はmultiple genesの変異が必要な事と整合的なデータとなっている。
ガンは生物の進化の仕組みと似ている所があるので比較して考えると良いとの事。その為に必要となる範囲でEvolutionary Processを概観する。
生物の進化とは、population-levelでalleleの頻度が変化するようなプロセスが時間とともに進行する事。
ガンの文脈ではpopulationとは特定の部位の体組織と考えられる。
進化はmutation, drift, migration, natural selectionの4つのメカニズムを通して起こる。
mutation : ガン細胞ではmutationは元となるDNAシーケンスからの変化と考えられる。 だがほとんどのmutationはphenotypeとしては影響が無い。
natural selection : 継承可能なgenetic variationの結果、reproductionに影響を与える必要がある。そしてselective pressuresによってモデレーションされる。
adaptation : populationに見られるselected featureで、その環境で子孫を残すのに有利なものをadaptationと呼ぶ。
time scale : 進化は数千年のオーダーの種自身の進化をmacro evolution、数世代の間の種の間のvariationをmicro evolutionと呼ぶ。 ガンの文脈ではmicro evolutionの極端なものに類似している。
ガンの文脈ではselective pressureは同一組織内でのリソースの奪い合いで、それは通常の細胞でも行われている事。 そしてこのselective pressureは組織によって異なる。
凄い分裂する腸と、割と静的な脳などでは分裂に関わる競争に大きな違いがある。
代謝なども組織によって違い、その結果栄養素や酸素などの使えるリソースの違いがある。
ガンが見つかる時というのは、すでに発生から数年が経って、10^9個以上に育っている状態になる。（検出能力は部位により多少の違いはあるが）
検出される時には多くのepigenetic change (生成されるタンパク質など）とgenetic changeが起こっている。
Tumor suppressorsとoncogenesの違い。oncogenesは細胞分裂を進める何か。Tumor suppressorsは細胞分裂を抑止する何か。 Tumor suppressorsとしてはAPCなどが良く出てくる。APCに関してはMorphogenesis関連のシグナリングpathwayの「WntとHedgehogの比較」で少し扱っている。
これらの変化は劇的で、シーケンスするまでもなくkaryotypingで十分違いがわかる。
mutation rateを上げる発がん性物質へのexposure
genetic predispositions
ガンの部位の変異を分析する事で、そこにあるすべてのがん細胞に共通の変異を特定したり、 どのくらいのがん細胞で共通している変異なのかなどを調べていくことで進化系統樹のようなものを分析出来る。